🤖LLM을 이용한 알츠하이머 연구 및 논문 출판까지 (feat. 뇌만두🧠🧠)

소개

제가 박사과정 때 했던 주제 중에 하나가 바로 "알츠하이머" 였습니다. 2년 정도 열심히 달리던 작은 논문 하나가 최근에 publish 되어서, 해당 연구를 할때 AI를 적극 사용했던 사례를 토대로 겸사겸사 사례글 작성해봅니다.

(출판까지 너무나 제 속을 많이 썩인...ㅋㅋㅋ 작지만 그래도 출판되어서 다행입니다.)

논문 링크 : https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165572824002078?dgcid=coauthor

알츠하이머는 치매의 가장 대표격인 녀석입니다. 음주로 인한 알콜성 치매, 혈관성 치매 등등도 있지만 알츠하이머가 거의 대부분의 유병률을 담당하고 있습니다.

글로벌 알츠하이머 유병률 역시도 엄청나게 빠르게 증가 중입니다.

다양한 영화 등에서 치매를 소재로 삼아 여러 작품이 나오곤 합니다.

혹성탈출 시저의 시작도, 알츠하이머 치료제를 개발하던 박사가 만든 약을 테스트하던 원숭이죠.

저도 지금 영장류 실험 진행중인게 있어서(다발성 경화증 등등) 남 일 같지가 않았습니다. 물론 침팬지 같은 큰 원숭이는 아니고 더 자그마한 원숭이이긴합니다.ㅎㅎ

40,000 명 이상의 UK Biobank brain imaging 데이터를 이용해서, 각 환자들의 모든 생활습관 정보 (음주, 흡연, 수면, 나이, 체중 등등등) Correlation을 측정한 결과가 최근 발표되었는데, 그 내용 중에 보면 “Transmodal” Brain region들 – 추론, 문제해결, 계획, 기억 같은 고차원적 기능 담당 부위가 성장하면서 가장 뒤늦게 발달되지만, 나이 들면 가장 먼저 퇴화된다고 합니다. (Grey matter volume)

그래서 Execution, Working memory 같은 고차원적인 인지 능력이이 먼저 퇴화하고, 기본적인 생존과 연관된 기능들, 예를 들면 감정, 운동, 본능 등등 그런 기능들은 치매를 오래 앓아도 유지됩니다.

알츠하이머 신약이 지금은 몇개가 나오고 있지만, 2020년 정도까지만 해도 분위기는 거의, 알츠하이머 신약개발은 불가능하다. 라는 쪽이었습니다. 99.6%의 임상이 실패했으니 말 다했죠. 심혈관 치료제나 항암제의 임상 성공률과는 너무나 대비되었었습니다.

그래도 2021년 아두헬름을 시작으로(지금은 시장에서 내려옴), 레켐비, 키선라 등의 신약이 개발되어 현재는 많은 치매 환자들에게 희망이 되고 있습니다. 물론 넘어야 할 산은 효용성, 부작용 이슈 등 여전히 엄청나게 산재해 있습니다...ㅋㅋㅋㅋ 하지만 그래도 가능성이 보였다는게 너무 좋은 일이 아닐수 없겠습니다.

그래서 AI와는 대체 무슨 연관이냐면, 이제 시작하겠습니다. 그 전에

(%%%%%%%% 🧠🧠🧠실제 실험 사진 주의!!!!🧠🧠🧠 %%%%%%%%)

진행 방법

논문 작성을 위한 싱글셀 데이터 분석에 AI를 어떻게 사용하였는가?

(별로 하고싶지 않은... 너무 힘든 실험..ㅋㅋㅋ 위에서 혈액을 모두 wash하면 아래와 같이 깨끗해집니다. 뇌만두?!!🧠🧠🧠)

저는 사람이 아니라 알츠하이머 마우스 모델 생쥐를 가지고 연구를 진행했는데요, 뇌에 존재하는 면역세포들을 따로 빼서 단일세포 전사체 분석(single cell RNA sequencing)을 수행하였습니다.

단일세포 전사체 분석이란, 세포 각각이 가진 전사체 (mRNA)를 각 세포마다 Tag를 붙이고 그 sequence를 다 읽어서 수만개 세포의 수천개 전사체를 모두 읽어내는 실험 기법으로 이해하시면 좋을것같습니다. 해당 조직, 개체에서 일어나는 각 세포의 모든 mRNA 레벨의 활성을 알아낼수 있는 실험이라고 쉽게 생각하시면 좋을것같습니다. (실험 비용이 다른 실험들에 비해 꽤나 고가입니다.) 요즘은 많은 바이오 분야 SCI 논문에서 단일세포 전사체 분석이 기본으로 많이 등장하기 때문에 알아두시면 논문 읽고 하는데 도움이 되실수 있습니다.

(실험 Schematic flow)

위 scheme 처럼 정상 쥐와 치매 쥐에서 뇌를 꺼내서 갈아서 쉐킷쉐킷 어쩌구 저쩌구 싱글셀 실험을 진행합니다. 그 후 기본적인 전처리와 분석을 거쳐, 아래와 같은 UMAP그래프를 그릴수 있습니다.

점 하나가 세포 하나라고 생각하시면 되고, 처음 딱 보면 어떤 세포가 어떤 세포인지 이름이 안붙어 있습니다. 이걸 이름 붙이는 작업을 "Annotation"작업이라고 하는데, 기존에는 어느정도 기반 지식이 있는 전문가가 붙어서 모든 유전자를 훑어보면서 뭐가 뭔지 공부했어야 하는데, 요 부분에서 클로드와 ChatGPT의 도움을 한번 받아보았습니다.